背景介绍
酰氟是有机合成化学领域中一类非常有价值的分子，已被用作具有挑战性的酰胺化/酯化和偶联反应的关键试剂，也可作为无水氟化物离子的来源，在镍催化的脱羰硼化反应中也发挥重要作用。但酰氟的合成，可能需要使用有*且腐蚀的试剂、苛刻的反应条件，酰氟的合成的难点是所需试剂的腐蚀性以及酰氟与其他理想的一锅法工艺（如酰胺或酯合成）的不相容性。
近日，杜伦大学研究人员发现五氟吡啶(PFP)不仅可以高产率的制备酰氟，还可一锅法合成酰胺，该试剂价格便宜、市售、无腐蚀性、稳定[1]。
反应条件优化
研究人员采用了苯甲酸(1a)、PFP(2)和DIPEA的1:1:1混合物，室温条件下在干燥的MeCN中搅拌16小时。对反应混合物的19FNMR分析，确定已成功生成酰氟3，并且使用该条件制备了3a-3h。
之后，研究人员探索了利用PFP(2)一锅法合成酰胺。选择苯甲酸(1a)和苄胺为底物，使用PFP和DIPEA(Table1,entry1)的条件，同时添加所有试剂，产率为32%，低收率归因于PFP和苄胺之间发生了副反应，因此增加了30分钟的活化期，使酰氟在胺添加之前生成(Table1,entry2)，减少了PFP和碱的当量，产率达到94%。改变碱的当量(Table1,entry3)、碱的种类(Table1,entry4-7)、溶剂(Table1,entry8-12)都会使产率降低甚至不发生反应。
底物拓展
研究人员使用最优条件(Table1,entry2)探索了该过程的底物范围。
对于富电子胺(4a-4ad)在室温下产率良好，适用范围广，还可用于制备脂肪族和芳香族的仲酰胺和叔酰胺。
对于缺电子底物，需要在酰氟形成后在封管中加热(4f,4aa,4z)。4-硝基苯胺即使在封管中加热，转化率依然5%，19FNMR监测表明反应混合物中酰氟一直存在，证实胺的亲核性差是反应转化率低的原因。
方法应用
研究人员发现酰氟形成的活化时间至关重要，从底物范围研究中选择了一个具有代表性的例子，并将活化时间从30分钟增加到3小时。
为了展示该方法对克级合成的适用性，增加了反应的规模，合成了1g反式肉桂酸(4y)。在此情况下，将初始活化时间增加到3小时4y以90%的产率分离。但是，增加其他底物的活化时间可能不会增加酰胺产率，因为在酰氟形成和酰氟降解之间存在平衡，因此，建议活化时间为30分钟，如果产率不高可适当延长活化时间。
除了酰胺键形成之外，研究人员还发现该方法适用于其他亲核加成/消除过程，例如酯形成(Scheme5)。
反应机理
研究人员探讨了酰胺键形成的机制。利用LCMS和19FNMR检测不同时间反应中的不同组分，19FNMR的观察结果通过LCMS分析得到证实，并且分离了3和5。通过分析，提出了一锅法脱氧氟化形成酰胺键的反应的机理(Scheme3b)。该机制还考虑了在优化实验中看到的最少2.0当量碱基的需求。
小结
PFP价格便宜、市售、无腐蚀性且稳定。利用PFP可以在温和的条件下生成酰氟，进一步一锅法制备酰胺，还报告了该方法在酯形成中的应用。研究人员目前正在研究其他加成/消除过程，将会在以后的报告中报道成果。
编者：小成
药物化学研发一部
参考文献：
[1]CarboxylicAcidDeoxyfluorinationandOne-PotAmideBondFormationUsingPentafluoropyridine(PFP).Org.Lett.,23,-.
原文
